細胞治療各國現況 (1):日本 CAR-T 使用、效果,與待解問題
本系列為日本、韓國、中國、台灣、北歐、其他國家細胞治療專家們於 2024 Taiwan HSCT & Cell Therapy Congress 經驗分享筆記兼個人心得。
文 | Gem Huai-Chueh Wu 吳懷珏 (M.D.)
講者為 Prof. Takanori Teshima (President, JSTCT) on “CAR T-cell therapy in Japan
”
截至 2024 年,日本已有 5 種 CART 產品通過,2023 年執行約 500 例。以 Tisa-cel 而言,從通過開始已執行 1300 例,佔全世界 Tisa-cel 中約 11%,排名約第七。
細胞治療中心需經過日本移植與細胞治療學會 JSTCT 的認證,目前已有 120 家,這些中心一年至少要執行 6 例 AlloSCT,還要有加護病房,其他規範會依現行法規調整,待查。
日本與美國共享細胞治療病人資料庫。
產品製造成功率從 2019 年的 85% 進步到 2020 年的 95%,不到 1% 的病人 (0.9%) 中止治療,產品不良率 (out-of-speck, OOS, 定義為 product did not meet release criteria, including cell viability, dose, microbial contamination, etc.) 的比例為 3.7%。
在日本細胞治療成功與否的臨床因子多變項分析 30 個失敗的個案與 378 個成功個案:repeated bendamustine use with short washout periods prior to apheresis 為最重要的因子 (三個月到兩年內使用為 OR 5.5,但如果三個月內使用 OR 則高到 57)、血小板低下 (OR 0.5)、low CD4/CD8 ratios (< 1/3) (OR 3.3). [1]
以 B cell lymphoma (BCL) 而言,什麼樣的病人可以接受 CD19 CAR-T?
轉介病人至細胞治療中心的時機:建議盡早,包括 R-CHOP induction failure, relapse, in remission but with high risk.
至於最後到底能否接受到治療,最重要的反而不是醫學考量,而是能否取得藥 availability of product slot
日本 BCL RWD 有兩個 study,用同組病人,是 retrospective, multicenter, BCL, ≥ 3L, 2019/10-2021/10, N = 89:
SETUP study : PET MTV, disease status 很明顯的可區別預後 ⇒ prognostic algorithm
SETUP-2 : Metabolic heterogeneity (MH) by PET-CT, distance between 2 furthest tumors (Dmax) ⇒ prognostic stratification
副作用:細胞介素釋放症候群 (Cytokine releasing syndrome, CRS):
Tocilizumab 使用機率和他國一樣~47%,和 trial 差很多 (3%),因為後來發現 tocilizumab 不影響療效。
細胞產品的持久性會因 signaling domain 而不同,BCL CAR-T 主要分 4-1BB (Tisa-cel) 與 CD28 (Axi-cel)。發現 4-1BB signaling domains 有 enhanced in vitro persistence [2]。
CAR-T 在 MM 的治療以 ide-cel 為主,追蹤下來預後還是不盡理想。
細胞治療在日本的財務負擔還是很大,對抗財務毒性的解決方式包括:
自己做 (in-house cell therapy) 或臍帶血 (cord blood-derived CAR-NK)。
細胞治療後需擔心的部份,主要討論的面向為次發性的癌症,JAMA Oncology 今年就登了這群接受細胞治療後又發現有次發的癌症,討論說應該不單純是 CART 引發,而是病人有可能先前化療、病人活更久、長期的免疫抑制;建議長期追蹤這些病人。
[1] Jo, T., Yoshihara, S., Okuyama, Y., Fujii, K., Henzan, T., Kahata, K., ... & Arai, Y. (2023). Risk factors for CAR‐T cell manufacturing failure among DLBCL patients: a nationwide survey in Japan. British Journal of Haematology, 202(2), 256-266.
[2] Kawalekar, O. U., O’Connor, R. S., Fraietta, J. A., Guo, L., McGettigan, S. E., Posey, A. D., ... & June, C. H. (2016). Distinct signaling of coreceptors regulates specific metabolism pathways and impacts memory development in CAR T cells. Immunity, 44(2), 380-390.
[3] Storgard, R., Rejeski, K., Perales, M. A., Goldman, A., & Shouval, R. (2024). T-Cell Malignant Neoplasms After Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. JAMA oncology.