細胞治療各國現況 (3):中國開發 CAR-T 在 T-ALL 的經驗
本系列為日本、韓國、中國、台灣、北歐、其他國家細胞治療專家們於 2024 Taiwan HSCT & Cell Therapy Congress 經驗分享筆記兼個人心得。
文 | Gem Huai-Chueh Wu 吳懷珏 (M.D.)
講者為 Prof. 潘靜 Jing Pan (Director, Beijing GoBroad Boren Hospital) on “CAR-T therapy for T-ALL in China”
T-ALL 在急性淋巴性白血病中非常棘手而且預後往往不佳,如果要選定 T-ALL 的標的話,可考慮 CD7,因為它在 T-ALL including ETP-ALL 上高度表現 [1]。講者選用的 target 除了 CD7 外,還有 CD5。
避免 T 細胞同類相殺:T 細胞癌症的細胞治療最麻煩的地方,在於癌症表現的 T cell markers (CD7) 在 CAR-T 本身也有,CAR-T 有可能在還沒殺到癌細胞前,就網內互打 (T cell Fratricide or self-killing) 到 CAR-T 自己死光。 因此,將 CAR-T 自己的 CD7 進行 Knock-out (KO) 是個可行的作法。講者指出,KO CD7 雖然讓 T cell activity 降低,畢竟 CD7 是個 T-B cell interaction 的重要蛋白質,把 CD7 移除,還是可以讓 CAR-T 的壽命較長些。
T 細胞來源:這些 T 細胞癌症的病人通常本身的 T 細胞功能不正常,大多需要靠捐贈的 T cell ,稱為 Donor-derived T cell。其他來源還有第三方同種異體「現成」CAR T 細胞,萬不得已用自體 CAR T 細胞,各 T 細胞來源參見此表 [2]。
T-ALL CAR-T 在中國的開發與療效,由北京高博博仁醫院潘靜主筆的研究發表如下:
Pan, J., Tan, Y., Wang, G., Deng, B., Ling, Z., Song, W., ... & Feng, X. (2021). Donor-derived CD7 chimeric antigen receptor T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia: first-in-human, phase I trial. Journal of Clinical Oncology, 39(30), 3340-3351. 此 anti-CD7 CAR-T 細胞治療產品第一次運用在病人身上 “first-in-human“、第一期共 20 名病患的試驗,有較高的完全緩解率和可控的安全性。18 位病人達到疾病緩解 (Complete remission, CR),以臨床醫師的經驗來講,rr T-ALL 達到緩解的機會很低,因此 CAR-T 這樣的成績算十分出色。雖然正常的 T 細胞被抑制,仍有功能不錯且 CD7 陰性的 T 細胞跑出來。有位病人死於肺部黴菌感染的肺出血。
Pan, J., Tan, Y., Shan, L., Deng, B., Ling, Z., Song, W., ... & Hu, G. (2022). Phase I study of donor-derived CD5 CAR T cells in patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia. 這是 2022 ASCO Annual Meeting I 的綱要,因為有不少 Anti-CD7 CAR-T 患者最終因 CD7 抗原流失 (antigen loss, antigen escape) 而復發。 CAR-T 細胞錨準另一種抗原:CD5。該抗原在超過 80% ETP-ALL 上表現,可能能夠治療這些患者。CD5 KO Anti-CD5 CAR-T 則用在使用過 CD7 CAR-T 後出現 CD7 loss 復發的病人,CAR-T 的來源則選用先前同一位 CAR-T T 細胞捐贈者的 T 細胞。這五位病人全都再次達到緩解,但 30 天內的不良反應不少,包括所有人出現 Gr3-4 hematological toxicity、80% CRS、20% GvHD、60% maculopapular rash。很可惜的是,這些病人平均追蹤不到三個月。CD5 targeted therapy 所出現的皮疹很難與 skin GvHD 區分,而且 tEGFR 的療效也不佳。
Tan, Y., Pan, J., Deng, B., Ling, Z., Weiliang, S., Tian, Z., ... & Li, C. (2022). Efficacy and safety of donor-derived CD7 CAR T cells for r/r T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma: interim analysis from a phase 2 trial. Blood, 140(Supplement 1), 4602-4603. 前兩篇都是 Phase 1 study,這篇則是第二期試驗 (phase 2),供體來源的 CD7 CAR-T 在治療 rr T-ALL 與第一期試驗相似。然而,復發仍是主要問題,尤其是 CD7 陰性的復發。另外,遲發性 GVHD 和感染還有待解決。縱膈腔腫瘤患者的總存活率較差,需要進一步研究。
JSH 2023 | 潘静主任大会发言:自体 CD7 CAR-T治疗r/r T-ALL/LBL的Ⅰ期临床研究新进展。這篇大抵來說是上述研究的綜論,但也有些更細緻的分享,包括 (1) 細胞製備方面,他們未採取提前T細胞篩選方法,大大降低培養難度,透過轉導後的CAR-T細胞直接在培養物中殺傷腫瘤細胞的原理進行腫瘤清除。(2) 只選定週邊血腫瘤負荷較低(<20%)的病人,意即腫瘤太多太大的病人就不收進試驗。(3) 如果病人自己的 T 細胞還可以用(通常是沒經歷過太多線治療的病人),優先推薦自體CD7 CAR-T細胞療法。
在 EHA 2024 的發表:(1) 大部份接受 CD5/CD7 雙標靶細胞治療的病人死亡,主要因為 T cell function 太差。(2) WU-CART-007 跨國試驗結果 發佈。
T-ALL CAR-T 的挑戰:除了前述講到的同類相殺可用 CD7 KO Anti-CD7 CAR-T 來解決外, T-ALL CAR-T 還無法完全區分病人體內正常與異常的 T 細胞,因此會有許多因 T 細胞低下而出現的感染症,至今仍難以克服。Donor-derived CAR 的結果顯示,大多數病人一個月都無法從細胞低下 (cytopenias) 中恢復,過程也有不少死亡。免疫重建 (Immune reconstitution) 也非常緩慢。
講者認為 Universal CAR-T (UCAR-T) 會是細胞治療的下一步,參見中國醫學科學院血液病醫院團隊的研究。
sCAR-T (switchable CAR-T):另一個發展方向,可以透過一定劑量的基於抗體的開關可逆地「打開」或「關閉」(switch on/off)。在沒有連續抗原刺激的情況下,這種設定將使 sCAR-T 細胞「休息」,這對於穩健的記憶形成是必要的,還可以讓 B 細胞回升 (replete),參見 ACIR 的 A new variety of CAR T cells comes with an on/off switch,圖很可愛。
[1] Png, Y. T., Vinanica, N., Kamiya, T., Shimasaki, N., Coustan-Smith, E., & Campana, D. (2017). Blockade of CD7 expression in T cells for effective chimeric antigen receptor targeting of T-cell malignancies. Blood advances, 1(25), 2348-2360.
[2] Teachey, D. T., & Hunger, S. P. (2021). Anti-CD7 CAR T cells for T-ALL: impressive early-stage efficacy. Nature Reviews Clinical Oncology, 18(11), 677-678.