人類組織抗原 Human Leukocyte Antigen (HLA) 簡介及其臨床面向
移植 Fellow Book Reading 受林棟樑醫師指導之題目
本篇的結構為：(1) What & Where is Human Leukocyte Antigen (HLA), (2) HLA Nomenclature, (3) HLA & Immune Activation, (4) HLA and Transplantation, 與 (5) Conclusion.
什麼是人類組織抗原 What is HLA？
有時 MHC 與 HLA 會被混著使用，我在報告時也有類似的用法，但這需要特別說明。HLA 只有在人體才有，而 MHC 則在所有生物中。至於為什麼 HLA 叫 Antigen，和一開始的發現有關。白血病多次輸血的病人以及懷胎多次的經產婦會出現使 WBC agglutinate 起來的 antibodies 。
我們用一個卡通圖來表示 HLA-1 與 HLA-2 的差異。詳細的機制請參考 Neefjes, J., Jongsma, M. L., Paul, P., & Bakke, O. (2011). Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation. Nature reviews immunology, 11(12), 823-836.
血液科常抽的 B2MG 則和 HLA-1 分子相接，有時細胞代謝快的話，B2MG在血中濃度會上升。Class I 分子由 α1, α2 and α3 domains, a transmembrane anchor and cytoplasmic tail 組成; B2MG 像是墊桌角的報紙，用來 stabilize HLA molecules。Peptide binding groove (PBG) 為 alpha 1, 2。Class II 則為 heterodimer, 由 α1 and α2 domains 與 beta 1,2 組成, PBG 為 α1 and β1 domain。
HLA 基因位在第六對染色體上，有篇我滿喜歡的研究是台大陳沛隆醫師等所著，在一群用了抗甲狀腺藥後出現血球低下的病人身上使用 Cochran–Armitage test in GWAS，發現 hot-spots 在 chromosome 6p，因此傾向 SNP in HLA 可能是原因。
命名規則 HLA Nomenclature
子曰，必也正名乎…名不正，則言不順，言不順則事不成，HLA 的命名十分重要。請參考以下幾篇：
Nunes, E., Heslop, H., Fernandez-Vina, M., Taves, C., Wagenknecht, D. R., Eisenbrey, A. B., ... & Sacchi, N. (2011). Definitions of histocompatibility typing terms. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 118(23), e180-e183.
Marsh, S. G., Albert, E. D., Bodmer, W. F., Bontrop, R. E., Dupont, B., Erlich, H. A., ... & Trowsdale, J. (2010). Nomenclature for factors of the HLA system, 2010. Tissue antigens, 75(4), 291.
Hurley, C. K. (2021). Naming HLA diversity: a review of HLA nomenclature. Human immunology, 82(7), 457-465.
HLA 命名規則與檢驗方式相關，以下是檢驗方式的整理。我當時一度思考命名法中的 Allele group 是否就等於血清檢驗中的 specificity，它們講的是同件事用不同點切入，前者是 HLA 本質，後者是檢驗結果。
歐洲骨髓移植學會出了 HLA 檢驗的標準規範，參考JACIE。在命名表中，還有 non-classical HLA-I molecules，較常與先天免疫相關。要看人類找出了多少種 HLA，參考 Immuno Polymorphism Database (IPD)-ImMunoGeneTics。
免疫活化 HLA & Immune Activation
和 HLA SNP 相關的藥物不良免疫皮膚反應 (Severe cutaneous adverse drug reactions, SCAR) 可以有 Stevens–Johnson syndrome (SJS)/toxic Epidermalnecrolysis (TEN)、drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)，以及 acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)。長庚鐘文宏醫師等人更是箇中翹楚的研究者。
除了 HLA 與藥物基因學極相關，在細胞治療上 TCR-T 也和 HLA 相繫，而流式細胞儀也會用到 HLA DR 作為細胞標記。
血液疾病中有些和T細胞自體免疫極相關，HLA 也參與其中。血小板輸不上來，HLA alloimmunization 是原因之一。研究發現，Platelets 表現 class I HLA molecules (A and B >>C)，我們可以驗 Panel reactive antibody 來驗證，甚至未來可能可以使用 Imlifidase 這種 Novel IgG-Targeted Enzyme desensitizer。
移植 HLA & Transplant
病人等移植時我們會從親屬找起，根據孟德爾遺傳法則 (Mendelian inheritance)，手足有 1/4 的機會全相合。臨床上有時可見直系是全合，直覺上想不太可能，但真的遇到時再去查文獻，還是有一定比例會有這種巧合。親屬的 HLA 有時只差一兩個位點，可能是出於 Linkage Disequilibrium (LD) + Cross Over，和 HLA 彼此相距的位置有關，DQ 和 DR 位置近，LD 強，但與 DP 則因為比較遠而較弱。
依相合的程度，存活率也會有差。Matched degree 8/8 > 6/8 ; MSD > MUD > Haplo。觀察性研究指出，每個 mismatch at HLA-A, B, C, DRB1，增加 risk of mortality ~10%. 不過等，DQB1 mismatch is better tolerated. 慈濟出了一篇移植的研究統計，供大家參考。
HLA 配對的進步也隨著人類對於生醫的掌握而屢有突破。我目前參考 2022 年的綜論 Spellman, S. R. (2022). Hematology 2022—what is complete HLA match in 2022?. Hematology, 2022(1), 83-89. 整理了下面幾個圖，供大家參閱。
這邊講到 DPB1 permissive core 的概念比較複雜些，總之是這些 T cell epitope (TCE) 可以分組，同組比較可以相容。我們可以用 NMDP 網頁進行查詢。除了 TCE 以外，還有其他 models 可以使用，不過目前在台灣都還不廣泛。
再來是 Haploidentical 與 mismatched (MMUD)。
從 Janeway Immunobiology, 10th edition 來看，我們知道除了 HLA 本身會影響 survival 外，Killer Ig-Like Receptors (KIRs)、T-cell Receptors (TCRs)、Minor Histocompability antigens (mHAg) 的 Polymorphism 也會影響 OS, TRM, GVHD, GVL, Relapse。如何取得 Graft versus leukemia (GVL) 而不想要 GvHD 這個壞處，HLA 與它的伙伴們或許是解方。
結論 Conclusion
我們簡介了 HLA 命名法則，並說明了 HLA 在自體免疫、血液病生理與治療的重要性。移植是血液科重要的一環，我們盡可能地希望 HLA 可以相合，並在限制中找到可以調整的部份。